Sau Thủ Khoa huân, phong trào chống Pháp đáng kể là cuộc khởi nghĩa của Ông và Khả ở tỉnh Mỹ Tho vào tháng 5 dương Lịch 1878, bao gồm vùng thuộc Nhiêu, Cai Lậy và Tân Hiệp. người điều khiển tối cao là ông Năm Thiếp, đản sanh tại làng Trà Tần đối diện với cù lao Năm Thôn (Mỹ Tho) vào khoảng 1831, tên thật của ngài là Ngô lợi, còn có tên là Ngô Viện. Người trong đạo Tứ Ân Hiếu Nghĩa gọi tôn là đức Bổn sư. Trong dân gian gọi là Năm Thiếp, vì trước ngày khai đạo, ông đã "bỏ cõi trần bảy ngày đêm, còn chút hơi ấm nơi chớn thủy rồi tỉnh lại". Và sau này "khi ngài đến núi Tượng (Thất Sơn) cũng thường xãy ra cảnh đi thiếp nhưng thời gian ngắn hơn. Mỗi lần đi thiếp, khi ngài tỉnh dậy là có những bí pháp truyền dạy tín đồ. Ông phát triển chủ thuyết của đức Phật Thầy Tây An trong hoàn cảnh đặc biệt; kháng pháp để đền ơn Tổ quốc (gọi là ơn quốc vương thủy thổ). Nghi thức tu hành có vài nét khác với nghi thức của Bửu Sơn Kỳ Hương hồi thời Phật Thầy Tây an hoặc thời ông Trần Văn Thành ở Bảy Thưa. Lúc ở Mỹ Tho, ông đã liên lạc với vị lãnh tụ này và có đi núi tượng (Thất Sơn) nhiều lần.

Cũng như Đức Phật Thầy Tây An trước kia, tứ Ân Hiếu Nghĩa chú trọng phát triển phật giáo theo hình thức cư sĩ để cho nhiều người gia nhập được, không phân biệt quá rõ rệt giữa giáo phẩm và giáo dân (gọi là Bá Gia). Hình thức truyền giãng vẫn là dùng thể thơ lục bát:

Một trung thờ phật kính thầy,

Hai trung thờ Chúa mình gầy chớ quên

Ba trung phụ mẫu lưỡng toàn

Ấy là ba chữ rõ ràng chẳng sai..

Ơn đồng bào được giải thích cặn kẽ và nhấn mạnh:

Xin đừng ỷ phú hiếp bần

ỷ mình sang trọng hiếp phần cô đơn.

Thiên sánh thiên số, bớ dân, Sang giàu thì trọng, cơ bần thì khinh...

"Ngoài việc tu thân theo đạo Nho để trở nên người quân tử, đức bổn Sư còn khuyên tu Tứ Ân Hiếu Nghĩa. Nhưng trong bốn ân: ân tổ tiên cha mẹ, ân đất nước, ân tam bảo và ân đồng bào nhân loại, đức Bổn sư đặc biểu dương và xiển minh ân tổ tiên và ân quốc vương thủy thổ mà ngài lập thành một mối đạo mang danh là Hiếu Nghĩa.

Tín đồ của ông Năm Thiếp lúc bầy giờ torng dân gian vẫn được gọi là người theo đạo Lành. Các phần tử tích cực thường thay đổi chỗ ở, nay đây mai đó, danh xưng của họ là thầy vãi. Trước khi có phong trào Thủ Khoa Huân, ở Gò Công, Mỹ tho đã xuất hiện đạo Lành; năm 1874, thầy thập hoạt động ở vùng Lương Phú, bến Tranh. Đáng chú ý là thầy Thập chịu vô Thiên Chúa giáo nhưng đó là hình thức để che mắt nhà cầm quyền.

Năm 1877, ở vùng Trường đua cũ (Sài gòn) thực dân theo dõi một nhân vật tên là Đặng Văn Hợi, ông này tìm ra mạch nước thiêng, truyền rao cho dân tới múc về mà uống trị bịnh.

Ông Năm Thiếp và các cao đồ của ông giảng truyền rằng thời Mạt Pháp đến từ lâu rồi và đã tới lúc chuẩn bị lập đời Thượng ngươn. Người theo Tứ Ân dùng mật hiệu để nhận nhau, đại khái, họ cứ đưa ngón cái của tay mặt lên ngang mặt mà niệm hai tiếng "Mô Phật". Năm 1877, bịnh thời khí hoành hành, tính đồ tứ Ân phát bùa ngăn bịnh cho dân chúng. Ngày 16-2-1878 dương lịch (nhằm rhằm tháng giêng) ông Năm Thiếp họp những thầy vãi lãnh đạo phong trào ở các tỉnh Nam Kỳ về làng Hòa Khánh (Trà Lọt, Mỹ Tho). Để che mắt nhà cầm quyền, ông gọi đó là cuộc "làm chay". Số người tham dự có hơn 200. Ông rao là đời Minh Hoàng được thành lập, ai không theo thì bị thú dữ, cọp beo trong rừng ăn thịt. Trong cuộc họp thứ nhì ngày 28 tháng 3 âm lịch tức là ngày 30-4-1878, ông phong cho Khả làm chánh tướng, ông là phó tướng để điều khiển cuộc khởi nghĩa nhằm chiếm vùng Mỹ Tho, luôn cả tỉnh lỵ.

Bọn Pháp biết là đã xảy ra nhiều cuộc tụ họp dân chúng với khí giới thô sơ ở vùng Thuộc Nhiêu - Cai Lậy. Đồn Cai Lậy được tăng thêm 30 lính mã tà, 10 lính Pháp và một sĩ quan Pháp. Ngày 2 tháng 5 dương lịch 1878, một cánh quân khởi nghĩa thứ nhì xuất hiện ở làng Cửu Viễn, không xa chợ Mỹ tho. Hai cánh quân này bị giải tán và hai lãnh tụ là Ong và Khả lần lược bị Trần Bá Lộc bắt, thủ đoạn cố hữu của tên Việt gian này là bắt thân nhân của người trong cuộc, hăm dọa hương chức hội tề địa phương để họ điềm chỉ nơi ẩn náo của quân khởi nghĩa.

Viên giám đốc Nội vụ ở Sài Gòn ra lịnh cho các tham biện chủ tỉnh toàn Nam Kỳ truy nã ông Năm Thiếp (công văn ngày 29-5-1878), chánh quyền sẳn sàng xuất tiền đài thọ thêm cho các tỉnh để mướn bọn dọ thám, đồng thời cũng dành 1.000 quan tiền thưởng cho ai bắt được. Trong công văn này, ghi rõ tướng mạo ông Năm Thiếp: vóc người cao ráo ốm yếu, có ba chòm râu dài.

Bọn tham biện chủ tỉnh tha hồ bắt tín đồ để giam giữ vô điều kiện. Qua tháng 2 dương lịch 1889, tình hình Mỹ tho không được khả quan, tín đồ của ông Năm Thiếp cứ tụ tập bí mật, dân chúng không tin rằng người Pháp tiếp tục cai trị được cõi Nam Kỳ, những người cầm đầu đạo mối thường vắng mặt vào tháng 11 âm lịch để về núi Tượng mà "lãnh phép". Nhiều người trước kia theo phong trào đã được tha tội vì thiếu bằng cớ những khi xét nhà của họ thì gặp những bằng cấp, nhiều nhất là "lòng phái" của đạo Tứ Ân.

Chủ tỉnh Tân an cho rằng ông Năm Thiếp đang ở Châu Đốc nhưng chủ tỉnh Châu Đốc sai người len lỏi đến núi Tượng tìm mãi mà chẳng thấy gì cả. đến tháng 9 năm 1879 thì chủ tỉnh này bảo là Năm Thiếp đang ở núi Tượng những vừa vắng mặt đi qua địa phận Cao Miên, có lẽ sẽ về.

Màn lưới do thám được siết lại, rốt cộc không thâu được kết quả gì ráo. Chẳng qua là ông Năm thiếp được tín đồ và đồng bào mến mộ, khi đang ở núi Tượng, Châu Đốc thì tín đồ loan tin rằng ông đang ở Mỹ Tho; khi ông ở Tân An thì có tin đồn ông đang ở núi Tượng oặc Sa Đéc, vì vậy bọn Pháp bị đánh lạc hướng. Cuối năm 1879, chủ tỉnh Mỹ Tho lại bão rằng đạo Lành tuyên truyền mạnh trong tỉnh. Ông Năm Thiếp vừa đến phú Kiết là trở lại núi Tượng, tới cuối năm sẽ về, ông thường di chuyển bằng ghe lồng như người buôn bán, ghe có ba người chèo và có hai vệ sĩ. Buồn cười nhứt là hai tên Việt gian từng lập thành tích trong việc đàn áp bà bắt bở Thủ Khoa Huân, Thiên Hộ Dương, Nguyễn Trung Trực, đã tốn người, tốn của mà không thu nhập được kết quả gì. Nhơn viên do thám đắc lực của đốc phủ Lộc là Hai Phép lãnh trách nhiệm theo dõi ông Năm Thiếp đã đến núi Tượng, nhưng bị cảm hóa rồi theo phe kháng Pháp luôn, không trở về. Đốc phủ Đỗ Hữu Phương cho I Minh hương tên Bửu mua 3.000 xâu chuỗi bồ đề từ Chợ Lớn len lỏi xuống núi Tượng giả vờ như sùng đạo rồi cúng cho bổn đạo những vẫn không biết tung tích ông Năm Thiếp ra sao.

Đến mức chót, các viên chủ tỉnh Tân An, Mỹ tho chỉ còn biết thù vặt, bắt bớ những người trước kia theo Tứ Ân, viên giám đốc Nội vụ phải bực mình, không cho bắt bớ vu vơ nữa vì đó là thủ đoạn tống tiền của những viên chức ở thôn quê hoặc bọn mật thám.