Khi thế lực của Chu Nguyên Chương phát triển về miền nam, thì trước hết vấp phải ngay 1 đối thủ mạnh là Trần Hữu Lượng. Trần Hữu Lượng nguyên là bộ tướng của nghĩa quân Từ Thọ Huy. Sau, Lượng mưu sát Từ Thọ Huy, tự lập làm vương, lấy quốc hiệu là Hán. Trần Hữu Lượng chiếm giữ 1 dải Giang Tây, Hồ Nam, Hồ Bắc; đất rộng quân đông, hình thành 1 chính quyền cát cứ lớn mạnh. Năm 1360, Trần Hữu Lượng dẫn đội thủy quân mạnh từ Thái Thạch theo Trường Giang xuôi xuống phía đông, tiến công Ứng Thiên Phủ, toan thôn tính vùng đất của Chu Nguyên Chương. Chu Nguyên Chương vội triệu tập cấp dưới đến bàn bạc cách đối phó với quân Hán. Các bộ tướng, người thì nói lực lượng quân Hán rất lớn mạnh, chi bằng sớm đầu hàng. Người thì nói, nên chạy vào Chung Sơn (nay tại Nam Kinh) cố thủ. Cũng có người chủ trương quyết 1 trận tử chiến, nếu thất bại thì rút chạy cũng chưa muộn. Mọi người hăng hái tranh cãi, bàn luận xôn xao, chỉ có mưu sĩ mới nhập nghĩa quân là Lưu Cơ đứng bên cạnh là im lặng, không nói năng gì. Chu Nguyên Chương còn do dự, chưa quyết định được. Tan họp, Chu Nguyên Chương giữ riêng Lưu Cơ lại hỏi xem ông có ý kiến gì. Lưu Cơ nói: "Tôi thấy những ai chủ trương đầu hàng bỏ chạy đều đáng chém".

Chu Nguyên Chương hỏi: "Xin tiên sinh cho biết dùng biện pháp gì để đánh bại địch?".

Lưu Cơ trả lời: "Kẻ địch từ xa tới xâm phạm đất ta. Ta lấy quân được nghỉ ngơi đối phó với quân mệt nhọc, lo gì mà không thắng? Nếu nguyên soái ban thưởng hậu cho tướng sĩ, rồi cho bố trí phục binh, đánh mạnh vào điểm yếu của địch thì nhất định sẽ đánh thắng được Trần Hữu Lượng".

Nghe Lưu Cơ nói,Chu Nguyên Chương mừng rỡ, liền cùng Lưu Cơ bàn thêm chi tiết rồi vạch ra kế hoạch tác chiến. Bộ tướng Khang Mậu Tài của Chu Nguyên Chương là người quen cũ của Trần Hữu Lượng. Chu Nguyên Chương gọi Khang Mậu Tài đến nói: "Lần này Trần Hữu Lượng tới, ta muốn đánh lừa hắn, cần đến sự giúp đỡ của ông. Ông hãy viết một bức thư cho Trần Hữu Lượng, giả làm đầu hàng, xin làm nội ứng cho hắn, cung cấp cho hắn một số tin tức giả, yêu cầu hắn chia quân làm ba cánh tới đánh Ứng Thiên Phủ để phân tán lực lượng của hắn ra".

Khang Mậu Tài nói: "Việc này không khó. Nhà tôi có một lão bộc từng làm tôi tớ cho Trần Hữu Lượng, nếu cử ông ta đi, Trần Hữu Lượng sẽ không nghi ngờ gì!".

Khang Mậu Tài về nhà, viết 1 bức thư theo lời dặn của Chu Nguyên Chương, bảo người lão bộc đem thư tới, quả nhiên Lượng tin ngay. Hắn hỏi người lão bộc: "Khang công hiện ở đâu?".

Người lão bộc trả lời: "Khang công hiện dẫn một đại quân đóng ở cầu Giang Đông để chờ đại vương tới".

Trần Hữu Lượng vội hỏi: "Cầu Giang Đông có hình dáng thế nào?"

Lão bộc nói: "Đó là một chiếc cầu gỗ, rất dễ nhận ra".

Trần Hữu Lượng hỏi han 1 hồi rồi sai người mang rượu thịt chiêu đãi rất hậu, sau đó giao cho ông ta mang thư trả lời. Trước khi người lão bộc lên đường, Trần Hữu Lượng còn dặn thêm: "Ngươi nói với Khang công rằng. Tới nơi, ta sẽ gọi "Lão Khang! Lão Khang", xin ông ta tiếp ứng ngay!".

Người lão bộc trở về, báo cáo đầy đủ với Chu Nguyên Chương. Chương lập tức sai người gỡ bỏ cầu gỗ trong đêm và tha vào đó là 1 cầu đá. Qua 1 tên lính đào ngũ của Trần Hữu Lượng, Chu Nguyên Chương nhận được tin tức đầy đủ về đường tiến quân của hắn, liền phái các tướng Từ Đạt, Thường Ngộ Xuân đem quân mai phục tại mấy cửa quan trọng yếu ven sông. Đích thân Chu Nguyên Chương dẫn đại quân trấn giữ Lư Long Sơn (nay là Sư Tử Sơn, Nam Kinh), cho quân sĩ chuẩn bị đầy đủ cờ đỏ và cờ vàng, qui ước rằng khi giương cờ đỏ là tín hiệu báo địch đang tới, khi giương cờ vàng là mệnh lệnh xuất kích. Mọi việc chuẩn bị xong, Chu Nguyên Chương ung dung chờ quân Trần Hữu Lượng tới chui đầu vào lưới.

Sau khi người lão bộc về, Trần Hữu Lượng lập tức ra lệnh cho toàn quân xuất phát. Đích thân ông ta dẫn đầu toán quân đi tới cầu Giang Đông, nào ngờ khi tới điểm đã hẹn, không thấy cầu gỗ, chỉ thấy có chiếc cầu đá. Trần Hữu Lượng và các bộ tướng sinh nghi, nhưng không có cách nào khác, đành tìm cách đi gặp Khang Mậu Tài. Lượng dành tới chân cầu đá lớn tiếng gọi "Lão Khang! Lão Khang!". Không ai trả lời, Trần Hữu Lượng biết đã mắc lừa, vội vàng hạ lệnh lui quân. Chu Nguyên Chương lập tức giương cờ vàng phát động tổng công kích. Trong chớp mắt, trống trận vang trời, quân mai phục xông ra chém giết, quân thủy từ các khe ngòi cũng tiến ra phối hợp. Bị tập kích bất ngờ, mấy vạn quân Trần Hữu Lượng hỗn loạn. Số bị giết và chết nhiều không kể xiết. Hơn 2 vạn quân và hơn 100 chiến thuyền bị bắt sống. Trần Hữu Lượng nhờ có các bộ tướng hộ vệ, nhảy lên 1 chiếc thuyền nhỏ, chạy thoát. Trận đánh đó làm Trần Hữu Lượng tổn thất nặng, lực lượng suy giảm nhiều và thanh thế của Chu Nguyên Chương ngày càng vang dội. Trần Hữu Lượng rất căm, ra sức chấn chỉnh lực lượng để báo thù trận bại nhục nhã đó. Ba năm sau, ông ta chuẩn bị 1 đội chiến thuyền lớn, đem 60 vạn đại quân tiến công Hồng Đô (nay là Nam Xương, Giang Tây). Chu Nguyên Chương đích thân dẫn 20 vạn quân tới cứu Hồng Đô. Trần Hữu Lượng rút bỏ vòng vây, lui toàn bộ thủy quân về hồ Phiên Dương. Chu Nguyên Chương liền phong tỏa chặt lối vào hồ Phiên Dương, nhốt chặt thủy quân Trần Hữu Lượng trong đó và quyết chiến trong hồ.

Thủy quân Trần hữu Lượng có nhiều thuyền vừa to vừa cao, xếp thành hàng ngang dài tới mười mấy dặm. Còn thủy quân của Chu Nguyên Chương chỉ gồm 1 số thuyền nhỏ, so sánh về thực lực thì thua kém nhiều! Hai bên đánh nhau liên tục 3 ngày, quân Chu Nguyên Chương đều thất bại. Bộ tướng Quách Hưng nói với Chu Nguyên Chương: "Binh lực hai bên quá chênh lệch, không thể dùng sức mạnh mà thắng. Phải dùng hỏa công thôi!".

Chu Nguyên Chương lập tức hạ lệnh dùng 7 thuyền nhỏ, chứa đầy chất cháy, mỗi thuyền lại kéo theo 1 xuồng nhỏ, cơ động nhẹ nhàng. Một đêm, trời nổi gió đông bắc, Chu Nguyên Chương phái đội cảm tử điều khiển 7 thuyền chở chất cháy, châm lửa xông thẳng vào đội thuyền Trần Hữu Lượng. Lửa to gió mạnh, chỉ trong chốc lát, toàn bộ đội thuyền quân Hán đã thành 1 biển lửa, chiếu đỏ rực mặt hồ. Quân tướng của Trần Hữu Lượng kẻ thì chết cháy, kẻ thì bị bắt làm tù binh. Trần Hữu Lượng dẫn tàn binh bại tướng chạy ra cửa hồ, toan phá vây chạy, lại gặp quân Chu Nguyên Chương đang chờ sẵn. Dưới làn tên bắn như mưa, Trần Hữu Lượng trúng tên tử trận. Sau khi tiêu diệt xong thế lực cát cứ lớn nhất ở miền nam của Trần Hữu Lượng, Chu Nguyên Chương liền xưng là Ngô Vương.

Từ khi Lưu Phúc Thông hy sinh, Chu Nguyên Chương đón Tiểu Minh Vương về Từ Châu và chịu sự lãnh đạo của Tiểu Minh Vương về danh nghĩa. Tới lúc này, tư tưởng làm hoàng đế của Chu Nguyên Chương trỗi dậy, ông cảm thấy Tiểu Minh Vương làm 1 trở ngại. Năm 1366, ông dùng thuyền đón Tiểu Minh Vương về Ứng Thiên Phủ, khi thuyền đi qua Trảo Bộ (nay ở đông nam Lục Hợp, Giang Tô) liền cử người lén đục thuyền, dìm chết Tiểu Minh Vương. Năm sau, Chu Nguyên Chương lại tiêu diệt lực lượng cát cứ của Trương Sĩ Thành. Sau đó, phong Từ Đạt làm Chinh lỗ đại tướng quân, Thường Ngộ Xuân làm phó tướng quân, dẫn 25 vạn đại quân bắc phạt. Chỉ trong mấy tháng, cánh quân của Từ Đạt liên tục thắng lợi, chiếm được Sơn Đông. Tháng giêng năm 1368, Chu Nguyên Chương xưng đế ở Ứng Thiên Phủ, lấy quốc hiệu là Minh. Đó là Minh Thái Tổ. Quân Minh thừa thắng tiến quân, quân Nguyên liên tục rút lui. Tới tháng 8, Từ Đạt dẫn đại quân đánh Đại Đô. Nguyên Thuận Đế chạy lên Thượng Đô. Triều Nguyên qua 97 năm thống trị Trung Quốc, cuối cùng đã bị lật đổ.