Khi Minh Mục Tông lên ngôi, đại học sĩ Trương Cư Chính vì có tài năng xuất chúng, rất được Mục Tông tín nhiệm. Năm 1572, Mục Tông bị bệnh mất, thái tử Chu Hủ Quân lên nối ngôi. Đó là Minh Thần Tông. Mục Tông để lại di chiếu, trao cho Trương Cư Chính và 2 đại thần khác làm phụ chính. Sau khi Minh Thần Tông lên ngôi, Trương Cư Chính là người đứng đầu các đại thần phụ chính. Căn cứ lời dặn dò của Mục Tông, Trương Cư Chính đối đãi với Thần Tông như thầy dạy đối với học trò, dạy bảo cặn kẽ cho Minh Thần Tông lúc đó mới 10 tuổi. Ông biên soạn 1 cuốn sách lịch sử cho minh họa bằng hình vẽ, đặt tên là "Đế giám đồ thuyết" để hàng ngày giảng giải cho Thần Tông. Thần Tông thấy cuốn sách có cả hình vẽ thì rất thích, nên hào hững nghe Trương Cư Chính giảng. Một hôm, Trương Cư Chính giảng tới Hán Văn Đế tới úy lạo quân đội ở Tế Liễu, rồi nói: "Bệ hạ nên chú ý tới việc quân bị. Nay thiên hạ thái bình đã lâu, việc quân bị càng ngày càng lơi lỏng, cần được kịp thời chấn chỉnh". Minh Thần Tông liên tục gật đầu khen phải.

Lại một lúc khác, Trương Cư Chính giảng về chuyện Tống Nhân Tông thích dùng châu ngọc làm đồ trang sức. Minh Thần Tông nói: "Đúng thế! Làm vua thì phải coi hiền thần làm bảo bối, chứ châu ngọc có tác dụng gì?".

Trương Cư Chính thấy cậu bé 10 tuổi mà nói được những câu như thế thì rất phấn khởi, liền nói tiếp: "Các bậc vua hiền đều coi trọng lương thực mà coi thường châu ngọc. Vì trăm họ sống bằng lương thực, còn châu ngọc thì đói không dừng để ăn được, rét không dùng để mặc được".

Đối với Minh Thần Tông, Trương Cư Chính dạy dỗ hết sức nghiêm khắc, Thần Tông cũng coi Trương Cư Chính như 1 vị nghiêm sư, vừa tôn kính, vừa sợ sệt. Lại được sự ủng hộ của thái hậu và hoạn quan Phùng Bảo, nên mọi việc lớn trong triều đều do Trương Cư Chính chủ trương. Trương Cư Chính là 1 chính trị gia tài giỏi của triều Minh. Sau khi nắm được thực quyền, ông cương quyết chỉnh đốn lại các mặt quân sự, chính trị, kinh tế. Lúc đó, "nụy khấu" miền duyên hải tuy đã được dẹp yên; nhưng ở phía bắc, quý tộc Đạt Đán vẫn thường vào quấy nhiễu, tạo nên mối uy hiếp lớn với vương triều Minh. Trương Cư Chính điều danh tướng Thích Kế Quang lên miền bắc trấn thủ Kế Châu (nay ở miền bắc tỉnh Hà Bắc). Thích Kế Quang cho xây dựng hơn 3000 pháo đài dọc theo trường thành từ Sơn Hải Quan đến Cư Dung Quan. Thích gia quân do có kỷ luật nghiêm minh, trang bị tốt, nên nhiều lần đánh bại được cuộc tiến công của Đạt Đán. Thủ lĩnh Đạt Đán là Yểm Đáp phải đồng ý giảng hòa, cùng nhau thông thương. Trương Cư Chính tâu lên hoàng đế, phong Yểm Đáp làm Thuận Nghĩa vương, trong khi qua lại thông thương với Đạt Đán, vẫn đưa biên phòng lên lập đồn điền để tăng cường phòng thủ. Từ đó, trong khoảng hai ba chục năm, giữa triều Minh và Đạt Đán không xảy ra chiến tranh, các dân tộc ở miền bắc được sống yên ổn.

Lúc đó, đê Hoàng Hà nhiều năm không tu sửa, nước sông thường dâng tràn, nhiều đồng ruộng bị chìm ngập, ảnh hưởng lớn đến sản xuất và giao thông. Trương Cư Chính liền cử Phan Lợi Thuần là viên quan chuyên lo việc thủy lợi, đứng đầu trông coi việc xây dựng công trình thủy lợi Hoàng Hà. Phan Lợi Thuần cho gia cố đê điều, đắp lại những chỗ bị vỡ, nên nước Hoàng Hà không còn tràn ngập như trước, giao thông được thông suốt, sản xuất nông nghiệp được khôi phục và phát triển. Từ lâu, do triều chính thối nát, đại địa chủ thâu tóm đất đai, trốn đóng thuế, số phú hào địa chủ càng ngày càng giàu, kho tàng nhà nước cạn kiệt dần. Trương Cư Chính cho đo lại ruộng đất, phát hiện thấy rất nhiều ruộng đất bị hoàng thân quốc thích, phú hào địa chủ giấu giếm chiếm đoạt. Biện pháp đó đã kiềm chế được hành động phi pháp của chúng và tăng thu cho ngân khố quốc gia. Sau khi đo lại ruộng đất, Trương Cư Chính lại cho gộp các loại thuế má và lao dịch thành 1 khoản, qui đổi thành tiền để thu vào ngân khố. Biện pháp này được gọi là "nhất điều tiên pháp" (Luật "một ngọn roi"). Qua việc cải cách thuế má, đã ngăn ngừa được việc thông đồng kiếm lợi của quan lại; tăng thu nhập cho quốc gia và ít nhiều giảm nhẹ được đóng góp của nhân dân. Trương Cư Chính đã thực hiện những cải cách mạnh dạn trên trong 10 năm, khiến triều Minh từ chỗ vô cùng thối nát đã có sự khởi sắc về chính trị. Dự trữ lương thực của nhà nước khá dồi dào, có thể chi dùng trong 10 năm. Nhưng công cuộc cải cách đó đã đụng chạm tới lợi ích của tầng lớp quý tộc và phú hào, khiến chúng tuy bề ngoài phải phục tùng, nhưng trong lòng thì căm giận Trương Cư Chính đến bầm gan tím ruột. Năm thứ 5 khi Trương Cư Chính cầm quyền, cha ông vì già ốm nên mất tại quê nhà. Theo lễ giáo phong kiến, ông phải từ quan về cư tang 3 năm. Trương Cư Chính sợ rằng nếu mình rời bỏ chức vụ, thì việc cải cách đang tiến hành sẽ bị ảnh hưởng. Do Minh Thần Tông và 1 số đại thần cố lưu giữ, ông cho con thay mình về cư tang, còn bản thân vẫn ở lại kinh thành đảm đương nhiệm vụ. Không ít kẻ mượn cớ Trương Cư Chính không về chịu tang khi cha chết, ra sức bới móc, dâng sớ lên Minh Thần Tông vạch lỗi của ông. Thậm chí, có kẻ còn dán cáo bạch ngoài phố công kích Trương Cư Chính, làm xôn xao cả kinh thành. Minh Thần Tông phải hạ lệnh: kẻ nào còn chống lại việc Trương Cư Chính lưu nhậm, sẽ nhất loạt xử tử. Việc công kích vì thế mới dẹp yên được.

Trương Cư Chính tập trung hết quyền lực. Minh Thần Tông dần trưởng thành, nhưng không có việc gì để làm, 1 số thái giám thân cận liền bày ra các loại trò vui cho ông tiêu khiển. Một hôm, hoàng đế uống rượu say, vô duyên vô cớ đánh 2 tiểu thái giám dở sống dở chết. Thái hậu biết việc đó, lập tức gọi Minh Thần Tông tới trách mắng rồi gọi tả hữu mang "Hán thư – Hoắc Quang truyện" tới cho Thần Tông đọc. Thời Tây Hán, khi Hoắc Quang phụ chính, chẳng phải có sự kiện Xương Ấp vương Lưu Hạ bị thái hậu và Hoắc Quang phế bỏ hoàng vị đó sao? Trương Cư Chính hiện nay có địa vị như Hoắc Quang trước kia. Thần Tông nghĩ tới điều đó thì sợ run lẩy bẩy, quì trước thái hậu xin tha tội. Sau đó Trương Cư Chính liền cho đuổi hết số thái giám đã bày ra những chuyện nhảm nhí để rủ rê Thần Tông tham gia. Thái hậu còn sai Trương Cư Chính khởi thảo cho Thần Tông một "tờ chiếu tự kể tội mình". Việc đó rồi cũng qua đi, nhưng từ đó, Minh Thần Tông chuyển thái độ từ sợ hãi sang căm tức Trương Cư Chính. Năm 1582, Trương Cư Chính bị ốm chết, Minh Thần Tông thân chấp chính. Những đại thần trước kia vốn bất mãn với Trương Cư Chính đua nhau công kích ông đã chuyên quyền ngang ngược. Năm sau, Minh Thần Tông lại hạ lệnh tước bỏ mọi quan tước của Trương Cư Chính, rồi cử người đến tịch thu tài sản. Mười mấy người trong gia đình bị nhốt trong nhà, đều chết đói. Người con lớn bị khảo đả, đã tự sát. Toàn bộ biện pháp do Trương Cư Chính tiến hành cũng bị phế bỏ. Nền chính trị của vương triều Minh vừa khởi sắc đã bị vùi dập và lại đi xuống.