Vào năm chính quyền cuối của Nam Minh diệt vong, Thuận Trị Đế đã chết, con ông là Huyền Diệp lên ngôi. Đó là Thanh Thánh Tổ, niên hiệu Khang Hy (suốt 61 năm tại vị, Thánh Tổ chỉ sử dụng 1 niên hiệu Khang Hy nên lịch sử thường gọi ông là Khang Hy Đế). Khi lên ngôi, Khang Hy Đế mới có 8 tuổi. Theo di chiếu của Thuận Trị Đế, 4 đại thần tộc Mãn giúp ông xử lý việc triều chính, gọi là 4 đại thần phụ chính. Trong 4 đại thần đó, có Ngao Bái dựa vào cương vị nắm binh quyền, lại coi thường hoàng đế nhỏ tuổi, chuyên quyền độc đoán, đại thần nào trái ý đều bị âm mưu hãm hại. Sau khi vương triều Thanh dời vào Trung nguyên, liền dùng biện pháp cưỡng bách, khoanh chiếm đất đai của nông dân, chia cho quý tộc 8 "kỳ". Sau khi Ngao Bái nắm quyền, ông ta lại cậy thế mở rộng thêm vùng đất đã khoanh chiếm, còn lấy đất xấu của mình ép các kỳ khác đổi cho mình lấy đất tốt. Việc làm đó gây oán giận trong dân Hán và cả giới quý tộc thuộc các kỳ khác. Ngao Bái liền vu cáo các quý tộc đại nghịch bất đạo, đem xử tử 3 quan chức quý tộc địa phương.

Năm vừa 14 tuổi, Khang Hy Đế tự mình chấp chính. Lúc đó, 1 đại thần phụ chính khác là Tô Khắc Tát Cáp có tranh chấp với Ngao Bái. Ngao Bái nuôi lòng thù hận, liền câu kết với đồng đảng, vu cho Tô Khắc Tát Cáp phạm đại tội, tâu xin Khang Hy Đế xử tử ông ta. Khang Hy Đế không phê chuẩn. Ngao Bái công khai tranh cãi với Khang Hy Đế giữa triều chính, lại dám hung hăng xắn tay áo, giơ nắm đấm, làm ầm ĩ. Khang Hy Đế vô cùng tức giận, nhưng thấy Ngao Bái có thế lực lớn, đành tạm thời nín nhịn, chịu để cho ông ta giết Tô Khắc Tát Cáp. Sau chuyện đó, Khang Hy Đế quyết trừ bỏ Ngao Bái. Ông cử người tuyển chọn 1 số con em quý tộc mười mấy tuổi vào làm thị vệ. Những thiếu niên đó đều có sức khỏe tốt, luôn được giữ bên cạnh Khang Hy Đế, hằng ngày luyện tập môn đánh vật. Ngao Bái vào cung, thường thấy những thiếu niên đó ồn ã tập luyện trong vườn ngự uyển, chỉ coi là trò trẻ con, không hề chú ý. Một hôm, Ngao Bái nhận được lệnh của Khang Hy Đế, yêu cầu vao cung 1 mình để bàn việc quốc sự quan trọng. Như thường lệ, Ngao Bái nghênh ngang đi vào. Vừa bước qua cửa cung, bỗng bọn thiếu niên đó xông tới vây chặt, người níu cánh tay, người lôi chân. Ngao Bái tuy xuất thân võ tướng, có sức khỏe nhưng số thiếu niên đó đông đảo, lại đã được luyện môn vật. Ngao Bái không địch nổi, chỉ 1 thoáng đã bị quật lăn quay dưới đất. Mặc ông ta lớn tiếng kêu cứu, nhưng làm gì có ai trong đó!

Ngao Bái bị nhốt trong đại lao, Khang Hy Đế lập tức triệu tập đại thần, yêu cầu điều tra và luận tội. Mọi người đều cho rằng Ngao Bái lộng quyền, giết người tùy tiện vô cớ, tội ác chồng chất, cần phải xử tử. Khang Hy Đế khoan dung, chỉ cắt hết chức tước của ông ta. Khang Hy Đế dùng kế trừ được Ngao Bái khiến toàn thể triều đình vui mừng. Một số đại thần vốn khá ngang ngược, biết ông hoàng đế trẻ tuổi này là người có bản lĩnh cũng không dám buông tuồng như trước kia nữa. Sau khi tự mình chấp chính, Khang Hy Đế ra sức chỉnh đốn triều chính, khuyến khích sản xuất, trừng trị tham nhũng, khiến vương triều trong buổi đầu kiến lập dần dần cường thịnh lên. Lúc đó, chính quyền Nam Minh tuy đã diệt vong, nhưng vẫn còn 3 phiên vương ở miền nam khiến Khang Hy Đế luôn lo lắng. 3 phiên vương đó nguyên là các tướng Minh về hàng quân Thanh. Người thứ nhất là Ngô Tam Quế, đã dẫn quân Thanh vào cửa quan. Hai người kia là Thượng Khả Hỷ và Cảnh Trọng Minh. Vì họ có công giúp triều Thanh tiêu diệt triều Minh và đàn áp quân nông dân, nên vương triều Thanh phong Ngô Tam Quế làm Bình Tây vương, trú phòng tại Vân Nam, Quí Châu; Thượng Khả Hỷ làm Bình Nam vương, trú phòng tại Quảng Đông; Cảnh Trọng Minh làm Tĩnh Nam vương, trú phòng tại Phúc Kiến. cả 3 được gọi là "Tam phiên".

Trong 3 phiên vương, Ngô Tam Quế có lực lượng mạnh nhất. Sau khi được phong phiên vương, Ngô Tam Quế hết sức ngạo nghễ, không những năm binh quyền ở địa phương mà còn khống chế cả tài chính, tự bổ nhiệm các quan lại, không coi triều Thanh ra gì. Khang Hy Đế thấy muốn thống nhất chính lệnh, thì Tam phiên là trở ngại lớn nhất, phải chọn thời cơ tước bỏ thế lực của họ. Vừa gặp dịp, Thượng Khả Hỷ vì già yếu muốn về quê tại Liêu Đông, dâng sớ tấu xin để con là Thượng Chi Tín kế thừa tước vị tại Quảng Đông. Khang Hy phê chuẩn cho Thượng Khả Hỷ cáo lão về hưu, nhưng không cho con ông ta kế thừa tước vị Bình Nam vương. Sự việc này gây rung động tới Ngô Tam Quế và Cảnh Tinh Trung (cháu của Cảnh Trọng Minh). Để thăm dò thái độ của Khang Hy Đế, cả 2 giả vờ xin chủ động giải trừ tước vị phiên vương để trở về miền bắc. Tấu chương gửi tới triều đình, Khang Hy Đế triệu tập các đại thần tới bàn. Rất nhiều đại thần cho rằng sớ tấu xin giải trừ chức phiên vương của bọn Ngô Tam Quế không thật lòng. Nếu phê chuẩn lời thỉnh cầu đó, nhất định Ngô Tam Quế sẽ nổi loạn. Khang Hy Đế nói rất quả đoán: "Ngô Tam Quế có dã tâm từ lâu. Giải chức sẽ làm phản, không bằng ta ra tay trước". Sau đó, ông hạ lệnh chiếu trả lời Ngô Tam Quế, chấp nhận lời cầu xin giải chức phiên vương. Chiếu lệnh vừa ban xuống, quả nhiên Ngô Tam Quế nhảy dựng lên tức tối. Ông ta tự cho mình là khai quốc công thần triều Thanh, thế mà bây giờ vị hoàng đế non trẻ này lại dám tước quyền của mình. Thật lòng không chống lại thì không chịu nổi.

Năm 1673, Ngô Tam Quế khởi binh ở Vân Nam. Để lung lạc mọi người, ông ta cởi bỏ mọi trang phục mang tước vị triều Thanh, đổi sang khôi giáp triều Minh, vờ vịt khóc lóc 1 hồi trước mộ Vĩnh Lịch Đế, thề sẽ báo thù trả hận cho triều Minh. Nhưng mọi người còn nhớ rất rõ, là kẻ rước quân Thanh vào Sơn Hải Quan là Ngô Tam Quế, kẻ giết chết Vĩnh Lịch Đế cũng là Ngô Tam Quế. Bây giờ ông ta lại giương lá cờ khôi phục triều Minh, còn lừa bịp được ai? Thế lực của Ngô Tam Quế ở Tây Nam rất mạnh. Lúc đầu, quân nổi loạn thắng liên tiếp, đánh tới tận Hồ Nam. Ông ta còn cử người đi liên lạc với Thượng Chi Tín ở Quảng Đông và Cảnh Tinh Trung ở Phúc Kiến, hẹn họ cùng nổi dậy. 2 phiên vương này được Ngô Tam Quế khuyến khích, cũng nổi loạn. Lịch sử gọi sự kiện này là "loạn Tam phiên" (Tam phiên chi loạn).

Ba phiên vương cùng nổi loạn, toàn bộ vùng miền nam đều bị lực lượng làm phản chiếm lĩnh. Khang Hy Đế không hề sợ hãi. Ông vừa điều khiển binh tướng, tập trung binh lực đánh Ngô Tam Quế, vừa đình chỉ việc giải trừ tước vương của Thượng Chi Tín và Cảnh Tinh Trung để giữ yên 2 mặt đó. Thượng Chi Tín, Cảnh Tinh Trung thấy tình hình của Ngô Tam Quế bất lợi, liền xin đầu hàng. Ngô Tam Quế lúc đầu thắng 1 số trận, sau quân Thanh kéo tới ngày càng nhiều, đánh càng mạnh, lực lượng Ngô Tam Quế tiêu hao dần, lâm vào tình cảnh hết sức cô lập. Qua 8 năm chiến tranh, ông ta không đứng vững được nữa, vừa căm tức vừa hối hận, mắc bệnh nặng rồi chết. Năm 1681, quân Thanh chia 3 hướng đánh vào Côn Minh thuộc Vân Nam. Cháu Ngô Tam Quế là Ngô Thế Phồn tự sát. Cuối cùng, quân Thanh dẹp được thế lực phản loạn, thống nhất miền nam. Nhưng, trong lúc triều đình ăn mừng thắng lợi dẹp yên phản loạn ở miền nam thì từ biên giới Đông Bắc lại truyền về tin tức nước Nga Sa hoàng xâm phạm biên cương. Sự kiện này khiến Khang Hy Đế phải lập tức chuyển sự chú ý lên biên giới Đông Bắc.