Năm 1644, Lý Tự Thành chính thức xây dựng chính quyền ở Tây An, lấy quốc hiệu là Đại Thuận. Sau đó, ông thống lĩnh 1 triệu quân, vượt qua Hoàng Hà, chia làm 2 cánh tiến đánh Bắc Kinh; 2 cánh quân thế như chẻ tre, tiến nhanh như vũ bão, chỉ tới tháng 3 năm đó đã hội quân ở chân thành Bắc Kinh. 3 đội quân tinh nhuệ nhất của triều Minh đóng tại ngoài thành đều đầu hàng. Quân khởi nghĩa đánh phá mãnh liệt vào thành Bắc Kinh. Đến tối ngày hôm sau, Sùng Trinh Đế trèo lên Môi Sơn (ở phía sau hoàng cung, nay là Cảnh Sơn, Bắc Kinh) nhìn ra xung quanh, thấy lửa sáng rực trời, biết là tình thế nguy cấp, liền chạy về cung, ra sức gõ chuông, muốn triệu tập các quan tới bảo vệ. Nhưng gõ chuông mãi, chẳng thấy 1 ai. Ông biết ngày tận số đã tới, liền chạy lên Môi Sơn, treo cổ tự sát trên 1 cây hòe cạnh Thọ Hoàng Đình. Triều Minh từng thống trị Trung Quốc trong 227 năm, tới đây kết thúc. Quân Đại Thuận phá vỡ thành Bắc Kinh, đại tướng Lưu Thông Mẫn dẫn quân vào thành trước tiên. Sau đó, Đại Thuận vương Lý Tự Thành đầu đội nón tre, mình mặc áo vải xanh, cưỡi tuấn mã, thong thả đi vào Tử Cấm thành. Dân chúng Bắc Kinh vui mừng như trong ngày hội, treo đèn kết hoa đón chào quân khởi nghĩa.

Chính quyền Đại Thuận vừa treo bảng yên dân, kêu gọi mọi người an cư lạc nghiệp, vừa trừng trị nghiêm khắc bọn hoàng thân quốc thích, tham quan ô lại triều Minh. Lý Tự Thành cử Lưu Tông Mẫn và Lý Quá đi tra xét, buộc bọn quyền quý đó phải nộp mọi tài sản do bóc lột dân chúng mà có, sung làm quân phí của nghĩa quân. Bọn nào chống lại không nộp, đều bị nghiêm trị. Số hoàng thân quốc thích nào bị dân chúng căm giận cao độ đều bị đưa ra chém đầu. Một đại thần là Ngô Tương bị Lưu Tông Mẫn đến khám nhà và bắt giữ để truy hỏi về tài sản. Có người nói với Lý Tự Thành rằng con trai Ngô Tương là Ngô Tam Quế hiện làm tổng quân triều Minh ở Sơn Hải Quan, trong tay còn mấy chục vạn quân. Nếu chiêu hàng được Ngô Tam Quế, sẽ giải trừ được mối uy hiếp lớn đối với chính quyền Đại Thuận. Lý Tự Thành thấy có lý, liền bảo Ngô Tương viết thư cho con trai, khuyên Ngô Tam Quế về hàng quân khởi nghĩa. Ngô Tam Quế vốn được triều Minh phái ra ngoài cửa quan để chống Thanh, đóng tại Ninh Viễn để phòng giữ từ xa. Khi nghĩa quân tiến tới gần Bắc Kinh, Sùng Trinh Đế liên tiếp ra lệnh gọi Ngô Tam Quế về ứng cứu. Ngô Tam Quế về tới Sơn Hải Quan, thì Bắc Kinh đã bị nghĩa quân chiếm mất. Mấy hôm sau, nhận được thư cha khuyên hàng, Ngô Tam Quế do dự cân nhắc. Đương nhiên, ông ta không muốn đầu hàng quân khởi nghĩa, nhưng nếu không đầu hàng thì khó chống lại được lực lượng mạnh mẽ đông đảo, anh dũng thiện chiến của nghĩa quân. Thêm nữa, ở Bắc Kinh còn có tài sản và người thân thuộc, khó mà từ bỏ. Nay có thư chiêu hàng của Lý Tự Thành, ông ta liền quyết định về Bắc Kinh 1 chuyến xem sao. Ngô Tam Quế dẫn quân về tới Loan Châu, gần Bắc Kinh thì gặp 1 số người từ Bắc Kinh trốn ra, nói cho biết cha ông đã bị bắt, gia sản bị tịch thu. Ông ta nghiến răng căm giận, lại nghe nói ca nữ được ông ta sủng ái nhất là Trần Viên Viên cũng bị nghĩa quân bắt đi thì nổi giận bừng bừng, lập tức dẫn quân quay lại Sơn Hải Quan, và lệnh cho toàn tướng sĩ đổi sang mặc khôi giáp màu tang, tỏ ý quyết báo thù cho Sùng Trinh Đế.

Lý Tự Thành được tin Ngô Tam Quế không chịu đầu hàng, liền thân dẫn 20 vạn quân tiến đánh Sơn Hải Quan. Ngô Tam Quế vốn sợ nghĩa quân, nghe tin đó thì lo cuống quýt, không nghĩ gì tới lợi ích và danh dự dân tộc, Ngô Tam Quế liền viết thư, sai người đi gấp ra ngoài cửa quan, xin triều Thanh giúp mình trấn áp. Đại thần phụ chính triều Thanh là Đa Nhĩ Cổn, nhận được tin thư cầu cứu của Ngô Tam Quế, cảm thấy đây là cơ hội tốt, lập tức đồng ý. Sau đó, ông ta thân dẫn mười mấy vạn quân Thanh, đi suốt mấy ngày đêm tới Sơn Hải Quan. Quân Thanh tới Sơn Hải Quan, Ngô Tam Quế vội vàng dẫn 500 thân binh ra đón Đa Nhĩ Cổn, quị lụy cầu khẩn, xin Đa Nhĩ Cổn giúp báo thù. Đa Nhĩ Cổn tất nhiên đồng ý. Ngô Tam Quế mời Đa Nhĩ Cổn vào cửa quan, giết trâu trắng ngựa trắng, tế lễ trời đất, kết thành minh ước. Đại quân Lý Tự Thành tiến tới gần Sơn Hải Quan, dựa vào thế núi, thế biển, dàn thành thế trận hùng điệp, chuẩn bị tiến công. Đa Nhĩ Cổn vốn là kẻ nhiều mưu mô xảo quyệt, đứng trên thành thấy thế nghĩa quân vững chắc, liệu bề khó đối phó, liền sai Ngô Tam Quế làm tiên phong, lệnh cho quân Thanh mai phục, còn bản thân cùng mấy tướng Thanh đứng trên núi phía sau quan sát.

Cuộc chiến đấu bắt đầu, Lý Tự Thành cưỡi ngựa, lên Tây Sơn chỉ huy tác chiến. Ngô Tam Quế vừa dẫn quân tới, nghĩa quân từ 2 cánh trái phải tiến ra, vây chặt quân Ngô Tam Quế lại. Quân Minh tả xung hữu đột vẫn không thoát nổi vòng vây; trong khi nghĩa quân hăng hái chiến đấu, tiếng hô giết vang trời dậy đất. Chính lúc 2 bên đang chiến đấu quyết liệt thì 1 trận cuồng phong bất ngờ từ ven biển nổi lên, làm đất bụi mù mịt. Trong khoảng khắc, trời đất tối tăm, đối diện cũng không nhìn rõ mặt người. Đa Nhĩ Cổn nắm ngay thời cơ đó, hạ lệnh cho mấy vạn quân Thanh đang mai phục sau trận địa nhất tế xuất phát, xông thẳng vào đội hình nghĩa quân. Nghĩa quân không hề phòng bị, không rõ kẻ địch từ đâu tới, trong lòng hoang mang, trận thế trở nên rối loạn. Tới khi trời trở lại quang đãng, mới nhìn rõ đối thủ chính là quân Thanh để bím tóc dài. Lý Tự Thành từ trên Tây Sơn phát hiện thấy quân Thanh đã vào cửa quan, muốn chấn chỉnh lại thế trận để chống lại, thì không kịp nữa, đành truyền lệnh rút lui. Đa Nhĩ Cổn phối hợp với Ngô Tam Quế trong ngoài cùng đánh ép, khiến nghĩa quân thất bại nặng nề. Lý Tự Thành dẫn tướng sĩ vừa đánh vừa lui, Ngô Tam Quế dựa vào thế yểm trợ của quân Thanh, truy đánh ráo riết. Nghĩa quân lui về tới Bắc Kinh, binh lực đã tiêu hao rất nhiều.

Sau khi về Bắc Kinh, Lý Tự Thành tiến hành lễ tức vị long trọng trong hoàng cung, tiếp nhận sự triều kiến của các quan chức triều đình mới. Sớm hôm sau, Lý Tự Thành dẫn quân khởi nghĩa rời Bắc Kinh, rút về Tây An. Ngày thứ 3 sau khi Lý Tự Thành rút khỏi Bắc Kinh, Đa Nhĩ Cổn dẫn quân Thanh, diễu võ dương oai tiến vào thành đã bỏ trống. Tháng 10 năm 1644, Đa Nhĩ Cổn đón Thanh Thuận Đế từ Thẩm Dương về Bắc Kinh, lấy nơi đây làm quốc đô triều Thanh. Từ đó về sau, vương triều Thanh bắt đầu thiết lập sự thống trị tại Trung Quốc. năm sau, quân Thanh chia làm 2 cánh tiến đánh Tây An. Một cánh do A Tế Cách, Ngô Tam Quế và Thượng Khả Hỷ dẫn đầu; 1 cánh do Đa Đạc và Khổng Hữu Đức dẫn đầu. Lý Tự Thành chống cự lại ở Đổng Quan. Qua nhiều trận đánh kịch liệt, cuối cùng nghĩa quân phải rút khỏi Tây An, di chuyển về Tương Dương. Mấy tháng sau, nghĩa quân bị lực lượng vũ trang của địa chủ tập kích ở Cửu Doanh Sơn thuộc huyện Thống Sơn, Hồ Bắc. Lý Tự Thành thua trận, hy sinh. Sau khi Lý Tự Thành rút khỏi Bắc Kinh, Trương Hiến Trung xưng đế ở Tứ Xuyên, lấy quốc hiệu Đại Tây, tiếp tục chống lại quân Thanh.

Năm 1647, quân Thanh tiến vào Tứ Xuyên, trong 1 trận chiến đấu ở Phượng Hoàng Sơn thuộc Tây Xung vùng Xuyên Bắc, Trương Hiến Trung bị trúng tên hy sinh. Như vậy, 2 đội quân khởi nghĩa nông dân lớn nhất cuối đời Minh đều đã thất bại.